［本站(zhàn)訊］3月(yuè)(yuè)2日，山東大學基礎醫學院孫金(jīn)鵬教授研究團隊、于曉教授研究團隊，山東大學第二醫院馮世慶教授和浙江大學張岩教授團隊聯合攻關，在Science雜志在線發表了(le)題爲 “Unsaturated bond recognition leads to biased signal in a fatty acid receptor”的研究論文。浙江大學研究員毛春友、博士研究生(shēng)秦嬌，山東大學基礎醫學院教授肖鵬，博士研究生(shēng)陶曉娜、張超；山東大學齊魯醫院博士後賀慶濤爲本文共同第一(yī)作(zuò)者；孫金(jīn)鵬教授、張岩教授、于曉教授、馮世慶教授爲文章共同通訊作(zuò)者。
魚油含有豐富的高不飽和脂肪酸，包括ω-3脂肪酸中的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，一(yī)直以來魚油因其特殊的保健功效而被廣泛應用，可以預防心血管疾病、癌症、和阿爾茨海默病等。此外，魚油中的脂肪酸還被認爲可以用于治療其他疾病，包括肥胖、2型糖尿病、抑郁症、非酒精性脂肪肝和炎症等。據統計，早在2021年，全球魚油市(shì)場規模爲23億美元，預計到2030年，魚油市(shì)場規模将達到218億美元。因此，發展高親和力的魚油替代品刻不容緩。
GPR120-Gi/Giq複合體及配體電子(zǐ)密度
魚油中改善代謝的ω-3脂肪酸能(néng)夠特異的被細胞膜上(shàng)的遊離脂肪酸受體4 (FFAR4)，又稱爲GPR120所識别。GPR120是一(yī)種能(néng)夠被長鏈脂肪酸酸識别的G蛋白偶聯受體，是糖尿病的重要藥物靶點。孫金(jīn)鵬教授和于曉教授團隊在前期研究中發現胰島δ細胞上(shàng)的GPR120通過感知内源性脂肪酸配體油酸（OA）和亞油酸（LA），抑制SST分(fēn)泌，進而促進β細胞的胰島素分(fēn)泌，并且具有改善胰島炎症，維持胰島穩态的功能(néng)，相關成果2022年發表在糖尿病雜志Diabetes。有趣的是，OA和LA的不飽和雙鍵位于脂肪酸鏈的不同位置，其是否和他們在體内完全不同的功能(néng)有關，是很有意思的謎題。進一(yī)步探究脂肪酸受體如(rú)何識别不同的不飽和脂肪酸類型，并産生(shēng)具體的信号功能(néng)，成爲亟需解決的脂肪酸信号轉導和代謝的重要科學問題。
膜受體GPR120特異性識别不飽和脂肪酸的碳碳雙鍵，不同脂肪酸在GPR120結合口袋内部的不同作(zuò)用模式通過特定的信号轉導傳播路(lù)徑來發揮不同的生(shēng)物學功能(néng)
本項研究進行了(le)系統藥理(lǐ)學分(fēn)析，結合結構生(shēng)物學，計算(suàn)生(shēng)物學和細胞功能(néng)實驗，闡明GPR120受體内的芳香族氨基酸可以通過π-π作(zuò)用識别特定的雙鍵，進而影響不同的下(xià)遊信号轉導。該研究采用冷凍電鏡技術解析了(le)多個不同的脂肪酸配體與GPR120-G蛋白複合物的高分(fēn)辨率冷凍電鏡結構（圖1），填補了(le)長鏈脂肪酸識别G蛋白偶聯受體領域的空白，揭開了(le)脂類受體GPR120激活G蛋白的神秘面紗。研究發現這些(xiē)脂肪酸，尤其是不同位置具有雙鍵的脂肪酸對GPR120下(xià)遊各信号通路(lù)具有不同的偏好(hǎo)(hǎo)性，且隻有ω-3脂肪酸具有Gs活力。進一(yī)步分(fēn)析提出了(le)GPR120的芳香族氨基酸識别不飽和脂肪酸雙鍵的機制，并使用了(le)生(shēng)物化(huà)學與計算(suàn)生(shēng)物學等多種方法進行了(le)詳細探究。尤其是通過比對GPR120結合不同脂肪酸分(fēn)子(zǐ)的複合物結構，發現GPR120的配體口袋内共有9個芳香族氨基酸參與了(le)不同位置雙鍵的特異性識别。通過對比GPR120偶聯不同G蛋白亞型複合物結構，發現了(le)影響GPR120下(xià)遊信号通路(lù)偏好(hǎo)(hǎo)性的氨基酸以及潛在的途徑，揭示了(le)GPR120 的芳香氨基酸可以與不飽和脂肪酸雙鍵形成π:π 相互作(zuò)用并通過識别不飽和脂肪酸特定位置的雙鍵将特異信号轉導至不同下(xià)遊信号通路(lù)從而發揮不同的生(shēng)理(lǐ)功能(néng)(圖2)。此外，研究還發現TUG891選擇性識别GPR120的結構基礎以及GPR120的疾病相關SNP位點的結構基礎。這些(xiē)發現爲推動開發精準靶向GPR120的新(xīn)型高效不飽和脂肪酸類藥物提供了(le)理(lǐ)論依據和結構基礎，同時爲糖尿病、肥胖以及炎症等疾病的藥物開發和治療帶來新(xīn)的曙光，爲發展高親和力的魚油替代品指明了(le)方向。
研究得到山東大學齊魯醫院張澄教授的指導與支持。馮世慶教授團隊長期緻力于脊柱脊髓損傷、骨質疏松和骨關節炎的相關研究，2019年啓動了(le)魚油受體在骨科相關創傷性和退行性疾病中的研究，發現特異性激活魚油受體的偏好(hǎo)(hǎo)性通路(lù)可以有效地改善脊髓損傷後微環境失衡，同時對骨質疏松和骨關節炎的疾病進程有顯著的改善作(zuò)用，并通過共同指導學生(shēng)與于曉教授和孫金(jīn)鵬教授團隊開展了(le)廣泛的藥理(lǐ)學和結構生(shēng)物學合作(zuò)。于曉教授和張澄教授針對動脈粥樣硬化(huà)性心血管疾病（ASCVD）的發生(shēng)機制和幹預策略進行了(le)深入研究，GPR120可以通過調控下(xià)遊不同信号通路(lù)，發揮促進脂肪酸代謝、降低(dī)炎症風險、改善心血管功能(néng)等作(zuò)用，發現GPR120是ASCVD的新(xīn)型幹預靶點，本研究爲GPR120作(zuò)爲抗ASCVD的新(xīn)藥開發奠定了(le)基礎。
孫金(jīn)鵬教授課題組長期從事(shì)膜受體G蛋白偶聯受體（GPCR）的細胞信号轉導和微觀環境藥理(lǐ)學研究，發現了(le)GPR97是糖皮質激素的膜受體以及識别類固醇激素的膜受體家族，鑒定了(le)多個GPCR受體的内源性配體，闡明GPCR對癢覺機械力感知的機制，創新(xīn)性地提出了(le)GPCR磷酸化(huà)編碼的“笛子(zǐ)模型”，多聚脯氨酸碼頭分(fēn)選及别構建調控理(lǐ)論等，相關工作(zuò)以通訊作(zuò)者發表在Nature (5篇)，Science, Cell, Cell Metabolism, Nat Chem Biol (2篇)，PNAS（4篇），Cell Research (2篇)等。
于曉教授課題組長期聚焦于胰島穩态的作(zuò)用及調節機制，闡明了(le)跨膜信号轉導對胰島β細胞分(fēn)泌功能(néng)及胰島穩态的精确調控機制，包括GPCR下(xià)遊偏好(hǎo)(hǎo)性信号途徑和第二信使的信号時序等（Cell Metab. 2022，Nature 2020，EMBO Reports 2021，eLife 2018，Nature Commun 2021）；揭示了(le)胰島中δ-β細胞環路(lù)在胰島穩态維持中的重要作(zuò)用（Science.2023，Diabetes. 2022，J Clin Invest. 2017，Cell Discov. 2020，Cell Death Dis. 2018）；開發了(le)選擇性調節G蛋白偶聯受體和PEST磷酸酶亞家族活力來對胰島穩态失衡發展新(xīn)的幹預策略（Nature 2022, Cell 2021 , PNAS 2022a, 2022b, 2021, Cell Research 2014, Cell Reports 2016）等。
本研究得到國家重點研發計劃基金(jīn)、國家傑出青年科學基金(jīn)、國家優秀青年科學基金(jīn)、自然基金(jīn)委重點基金(jīn)和山東省優秀青年基金(jīn)等基金(jīn)項目的支持。
文章鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.add6220
