近日，山東大學基礎醫學院馬春紅教授、李春陽副教授和華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院王桂華教授作(zuò)爲共同通訊作(zuò)者在Advanced Science（中科院一(yī)區TOP/JCR Q1，5年IF=16.7）上(shàng)發表題爲“Urolithin A hijacks ERK1/2-ULK1 cascade to improve CD8⁺T cell fitness for antitumor immunity”的研究論文。山東大學基礎醫學院博士研究生(shēng)馬帥雅、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院博士研究生(shēng)吳齊、廣東醫科大學附屬醫院臨床研究中心吳文賢老師爲論文共同第一(yī)作(zuò)者。

作(zuò)爲腫瘤免疫治療的關鍵細胞，CD8⁺T細胞的功能(néng)和持續性與腫瘤免疫治療療效密切相關。小分(fēn)子(zǐ)介導的免疫調控與幹預已成爲研究熱點，将爲開發原創性的基于小分(fēn)子(zǐ)的免疫診療技術提供支撐，對于提高免疫治療效果具有重要意義。在前期的研究中，馬春紅課題組利用虛拟結合功能(néng)篩選的方式從化(huà)合物庫中鑒定到小分(fēn)子(zǐ)化(huà)合物ML-T7（Sci Transl Med 2023）和MTX-3937（J Hepatol 2024），實現了(le)CD8⁺T細胞和NK細胞的抗腫瘤功能(néng)增效。新(xīn)發表的該項研究發現天然小分(fēn)子(zǐ)化(huà)合物尿石素A（UA）直接結合ERK1/2激酶并促進其活化(huà)，進而激活ULK1介導的自噬，并增強了(le)CD8⁺T細胞和CAR T細胞的抗腫瘤免疫功能(néng)。

UA是存在于石榴、堅果和一(yī)些(xiē)漿果中所含的鞣花酸和鞣花單甯經腸道微生(shēng)物代謝後産生(shēng)的一(yī)種天然化(huà)合物。團隊利用基于T細胞活化(huà)的活性報告基因篩選系統，從一(yī)系列菌群代謝物中篩選到了(le)UA，發現UA可以增強CD8⁺T細胞活化(huà)，并顯著增強CD8⁺T細胞和CAR T的體内持續能(néng)力和抗腫瘤效果。在機制上(shàng)，團隊鑒定到了(le)UA增強CD8⁺T細胞功能(néng)的關鍵靶蛋白ERK1/2并闡明了(le)機制；UA通過ERK1/2-ULK1軸啓動自噬，從而調控CD8⁺T細胞的ROS水平和代謝适應性，增強CD8⁺T細胞和CAR T細胞的持續能(néng)力和抗腫瘤功能(néng)。此外，在多種腫瘤模型中發現口服UA可以通過增強CD8⁺T細胞功能(néng)促進小鼠抗腫瘤免疫應答(dá)，并且具有較好(hǎo)(hǎo)的生(shēng)物安全性。因此，UA是非常具有進一(yī)步開發前景的腫瘤免疫治療的腸道菌群代謝物。該成果于2021年申請國家發明專利，目前已獲授權，爲腫瘤免疫治療提供了(le)新(xīn)的治療策略。

中國科學院分(fēn)子(zǐ)細胞科學卓越創新(xīn)中心（生(shēng)物化(huà)學與細胞生(shēng)物學研究所）王紅豔研究員，成都電子(zǐ)科技大學張坤教授，山東大學基礎醫學院梁曉紅教授、高立芬教授、魏健研究員、武專昌副研究員、嶽學田教授爲該研究作(zuò)出重要貢獻。該研究受國家重點研發計劃、國家自然科學基金(jīn)、山東省泰山學者攀登計劃、中國科協青年人(rén)才托舉工程、中國博士後創新(xīn)人(rén)才計劃、高等醫學研究院前沿學科發展基金(jīn)、山東大學青年學者未來計劃等項目的資助，并得到山東大學轉化(huà)醫學共享平台的大力支持和幫助。

馬春紅教授團隊長期緻力于肝髒免疫微環境調控和幹預策略研究，系統探索HBV、代謝等環境因素誘發肝髒炎症及其惡性轉化(huà)機制，爲腫瘤免疫治療提供了(le)潛在靶點和新(xīn)思路(lù)。相關成果相繼發表在Sci Transl Med、J Hepatol、Nat Commun、J Exp Med、Gastroenterology、Gut、Hepatology、Adv Sci、Cancer Res、Cell Death Differ、Mol Ther、Cell Mol Immunol、Signal Transduct Target Ther、Cell Reports和J Am Chem Soc等期刊。